Ejercicio, lípidos e Insulino resistencia
Por
Carlos Saavedra, M.Sc. (Univ. Laval. Canada)
www.fisiogym.cl
EJERCICIO,
LIPIDOS, INSULINO RESISTENCIA, OBESIDAD, PREVENCION y TERAPIA.
Una
invitación al manejo de conceptos, criterios y fundamentos.
Laboratorio de Metabolismo Energético.
Instituto de Nutrición y Alimentos. Universidad de Chile.
Sin embargo esta necesidad de juntos en equipo poder prevenir y tratar a la gran cantidad de pacientes con alteraciones metabólicas que existen en nuestra sociedad contemporánea, no será posible si no conversamos el mismo vocabulario, sino empleamos el mismo lenguaje, si no nivelamos nuestro nivel conceptual y de conocimientos y tampoco será posible sino incorporamos a nuestra conducta una disciplina académica consistentes en procesos de actualización y lectura diaria.
Revisión hecha por
Diaz,
E., Calgani, J. del Lab. de Met. Energético de INTA
Este articulo reúne una
gran cantidad de conceptos que permitirá al lector introducirse en una temática
contemporánea de la fisopatologia y epidemiología del mundo de hoy y
por algunas décadas más. Los avances científicos han permitido señalar a
la célula muscular como una causa directa o indirecta de una serie de
alteraciones fisiológicas y bioquímicas y que destacan la diabetes
tipo2, la insulino resistencia, la dislipidemia y estas a su vez son causas
importantes de enfermedad y muerte cardiovascular.
Permítanme Uds. indicar
algunos paso metodológicos a seguir a fin de que este articulo
permita la información, la comprensión, la amplitud del vocabulario científico,
la introducción al tema, la integración de las diversas áreas de
estudio y el abordaje interdisciplinario del paciente.
PASOS A SEGUIR.-
Es aconsejable conocer las
bases fisiológicas del metabolismo de hidratos de carbono y de lípidos.
También es aconsejable repasar la biología celular en particular la
intracelular provenientes de textos nuevos. Se debe recurrir a ciertos artículos
clásicos de investigación básica y buscar o localizar cada molécula
citada en su respectivo programa y fenómeno biológico.
Si bien en el articulo hay
ciertas reflexiones, perspectivas o pronósticos como también una ayuda a
la comprensión y aplicación del ejercicio físico, es importante el análisis,
interpretación y elaboración del conocimiento entregado para ser o
convertirse en una herramienta practica y eficiente.
“El no conocer ciertos términos
, induce al lector a buscar en el mapa de la bioquímica para poder
seguir avanzando en este campo del conocimiento.”
PALABRAS CLAVES:
insulino-resistencia; metabolismo
muscular; ejercicio y diabetes.
Introducción
La resistencia insulínica
(RI) es un hallazgo relativamente común de observar en obesos.Tambien es
observada en sujetos con sobrepeso, y sedentarios. Por otro lado no es claro
que sujetos con sobrepeso o moderado niveles d obesidad pero fisicamente
entrenados esa patologia o alteracion metabolica sea tan observable.
Diversos estudios en ratas han mostrado la íntima relación existente entre
ganancia de peso y tejido adiposo corporal ante dietas ricas en energía y lípidos
y el menoscabo en la sensibilidad insulínica1. En esta relación, los ácidos
grasos han mostrado tener un rol esencial en el desarrollo de esta condición2.
Así, Randle et al.3 propuso en 1963 que la glucosa y los ácidos grasos
compiten por ser combustionados en la célula muscular. Su hipótesis
planteaba que ante la mayor disponibilidad de ácidos grasos en ratas obesas
sometidas a dietas altas en grasa, se producía una mayor concentración de
derivados de la oxidación de ácidos grasos, tales como acetil-CoA. Este
metabolito una vez condensado con oxaloacetato proveniente del ciclo de
Krebs se convertía en citrato, el cual al estar en exceso dentro de la
mitocondria se translocaría al citosol. Siendo el citrato un potente
inhibidor de la 6-fosfofructoquinasa, enzima clave en la regulación del
flujo glicolítico, se produciría acumulación de glucosa-6-fosfato,
inhibiendo la fosforilación y transporte de glucosa y como resultado final
una menor captación de glucosa por el músculo. Tras algunas décadas de
investigación, se ha llegado a descartar esta hipótesis, basándose en la
menor concentración de glucosa-6-fosfato encontrada en sujetos resistentes
a la insulina en comparación a sensibles a la insulina; por otra parte, la
razón entre la concentración extracelular e intracelular de glucosa está
disminuida en sujetos normopeso en los cuales se les condiciona un estado de
RI4 y en diabéticos tipo 25, en comparación con sujetos insulino
sensibles. Ambos antecedentes sugieren que la falla sería a nivel del
transporte de glucosa, sin comprometer la fosforilación de ésta; además
la menor concentración de glucosa-6-fosfato se opone a lo predicho por
Randle et al., siendo este un elemento crucial de esta explicación.
Paralelamente se ha descrito que los sujetos fisicamente entrenados
poseen menores nivels de Malonil CoA, producto final de la glicolisis que
inhibe a la carnitina el cual es el transportados de lipidos al interior de
la mitocondria, favoreciendose asi el metabolismo de glicogeno mas que el de
lipidos o trigliceridos intacelulares. Tambien los niveles de citrato que
emigran del compratimento intramitocondrial, son mayores en los sujetos
entrenados y especificamente gracias a la mayor actividad en succinato
deshidrogenasa que es reflejo del ptencial oxidativo mitocondrial. Por tal
motivo estos nilves de citrato contirbuirian a la ihnibicion de enzimas
glicoliticas que fenarian de este modo la glicolisis favoreciendo el
paso o el metabolismo de lipidos.
Sin embargo la explicación
más aceptada señala que el mecanismo implicado en la RI mediada por ácidos
grasos, tiene relación con sustratos no oxidados por la mitocondria, los
que al acumularse ejercerían de manera indirecta una acción inhibitoria
sobre la captación de glucosa. Recientemente, Shulman6 publicó las bases
celulares de la resistencia insulínica ácido graso dependiente. Se
menciona que ciertos componentes lipídicos, tales como ácidos grasos per
se, en forma de acil-CoA o diacilgliceroles (DAG) tienen la capacidad de
activar una isoforma de proteín quinasa C, específicamente la PK-Cq
(aunque también se han implicado a otras isoformas e incluso otras enzimas
diferentes a PK-C, sin embargo, el mecanismo sería el mismo). Esta enzima
es capaz de fosforilar en residuos de serina (para su actividad biológica
normal requieren hacerlo en residuos de tirosina) proteínas esenciales en
la transducción de la señal insulínica, lo que cambia las propiedades
funcionales de estos elementos, atenuando la transmisión del estímulo
insulínico que permite la translocación del transportador de glucosa tipo
4 (GLUT-4) desde el citosol al sarcolema. En este sentido, existen diversos
estudios avalando la relación existente entre emulsiones de lípidos7,
acil-CoAs8, DAG9,10 o ácidos grasos individuales11 sobre la señal insulínica
y/o actividad de PK-Cq. Durante la actividad fisica el paso de glucosa al, músculo
es posible sin accion de insulina quizás mas por accion de catecolaminas y
por la actividad de una población mayor de GLUT 4
En relación a lo anterior,
tanto en animales como humanos existe un notable cuerpo de evidencia
mostrando la asociación entre mayor concentración intramiocelulares de
triacilgliceroles (TAGim) y menor sensibilidad insulínica medida a través
de menor captación y/o transporte de glucosa, asociado a un deterioro de la
actividad de proteínas claves en la señal insulínica12-18. De esta forma,
aunque no hay evidencia directa implicando a los TAGim con algún perjuicio
de la señal insulínica, esto de algún modo puede ser considerado un
indicador de otros componentes lipídicos difíciles de determinar, como son
otros metabolitos de naturaleza lipídica, como son los DAG, con los cuales
posee una directa asociación.
Aceptando lo anterior como un plausible mecanismo que
explica la relación entre obesidad, ácidos grasos y resistencia insulínica,
luego, la comprensión de los factores reguladores de la disposición de
componentes lipídicos en el citosol de la célula muscular, será crucial
en el entendimiento del fenómeno.
De esta forma, una mayor
captación y/o menor oxidación de ácidos grasos por células musculares
debieran ser factores relevantes en su asociación con RI. Así, para el
primer caso, es conocido que sujetos obesos muestran aumentados niveles de
ácidos grasos libres plasmáticos comparado con delgados19, lo cual puede
condicionar una mayor captación de los mismos por células requerientes,
entre ellas músculo esquelético. Por otra parte, una menor capacidad
oxidativa de lípidos por el músculo esquelético, disminuirá el gasto de
éstos favoreciendo la mayor concentración de TAGim. Por otro lado se ha
podido comprobar que lo sujetos entrenados también poseen niveles de
trigliceridos intramusculares incluso mayores que los de obesos o
diabeticos, sin embargo en su capacidad oxidativa también se diferencias
significativamente como fue descrito mas arriba. Al parecer, si bien la
acumulación de trigliceridos en compartimentos intra musculares es un
aspecto relacionado significativamente con insulino resistencia, parece ser
que la movilización de estos y el reemplazo sistemático por nuevos
trigiceridos es vital para la prevención de este cuadro de insulino
resistencia. Esto se apoya con el hecho que si bien una persona puede ser
moderadamente activa, los substratos utilizados para el metabolismo energético
del músculo en cuestión, provendrían de los trigliceridos plasmaticos y
no así de los intramusculares.Tales situaciones llevan a pensar que el
metabolismo oxidativo de grasas debería estar comprometido en sujetos
obesos insulino resistentes, sin embargo, los estudios a nivel de cuerpo
entero no permiten confirmar ni descartar esta posibilidad.
A continuación se revisará la información
disponible que a nuestro juicio refleja de mejor manera la situación metabólica
encontrada en individuos obesos en comparación con delgados. Con el fin de
organizar esta revisión, la evidencia se ha agrupado en 3 tipos:
1.- Estudios in vitro sobre
células obtenidas a partir de biopsias musculares, los que han evaluado la
actividad de enzimas musculares relacionadas al metabolismo de ácidos
grasos o directamente determinando la oxidación de ácidos grasos en tales
cultivos celulares.
2.- Estudios a nivel de
segmentos corporales, los cuales han evaluado in vivo la utilización de ácidos
grasos y glucosa por esa región corporal de individuos delgados y obesos.
También se han hecho mediciones enzimáticas en éstos.
3.- Estudios de oxidación
de substratos de cuerpo entero. Esta corresponde a una medición in vivo que
indica la situación global del metabolismo del individuo, la cual se ha
practicado en condiciones de reposo y ejercicio.
Estudios in vitro
Antes de comentar los
trabajos efectuados, es necesario adelantar que son al menos tres los
mecanismos posiblemente implicados en la menor oxidación de ácidos grasos
por el miocito, y que han tratado de ser demostrados por experimentos in
vitro. Estos son a través de: a) menor actividad de carnitín-acil-transferasa
(CAT); b) mayor concentración de malonil-CoA y c) menor actividad de
enzimas oxidativas de lípidos intramitocondriales. Cabe hacer notar que
estos tres mecanismos estan alterados o se diferencian entre el sujeto
sedentario en relación al entrenado, es decir: el sujeto entrenado posee
una mayor actividad de carnitina, una menor concentración de malonil CoA y
una mayor actividad enzimática oxidativa por lo que se desprende que si
estos son o serian los mecanismos responsables de esta anomalía, el solo
hecho de estimular el metabolismo oxidativo del músculo de manera adecuada
con umbrales importante de estimulación metabólica, enzimática y de proteínas
estructurales y funcinales, el ejercicio o entrenamiento del tejido muscular
podria jugar un rol prventivo extremadamente importantante. Los mecanismos a
y b pudieran estar estrechamente ligados dado que el malonil-CoA es un
potente inhibidor de la actividad de CAT, no obstante, pudiera esta enzima
presentar alguna deficiencia independiente de este sustrato o ser
determinado por un menor número de mitocondrias, dado que esta enzima se
ubica en la membrana mitocondrial. Esto último también puede explicar el
último punto. Concomitante a esta consideración es útil pensar y tener en
cuenta que el ejercicio descrito anteriormente, es decir con umbrales
adecuados, también modifica la actividad de lipoprotein lipasa, y aumenta
la densidad mitocondrial lo que compensaría lo descrito anteriormente.
Uno de los estudios
efectuados en este aspecto fue hecho por Kim et al.20. Ellos evaluaron en
biopsias de músculo esquelético de obesos y delgados tolerantes a la
glucosa, la oxidación de tres sustratos lipídicos junto con la actividad
de diversas enzimas relacionadas con el metabolismo de ácidos grasos. Los
sustratos estudiados fueron palmitato, palmitoil-carnitín y octanoato,
todos ellos marcados con carbono-14. Estos permitieron evaluar de manera
indirecta la funcionalidad de las vías metabólicas implicadas. Es decir,
palmitato para su oxidación a 14CO2 requiere tanto de la acción de CAT
como de enzimas intramitocondriales, en tanto, palmitoil-carnitín y
octanoato no requieren de la actividad de la primera enzima para su ingreso
a la mitocondria. Los autores encontraron que la tasa de oxidación de
palmitato, palmitoil-carnitín y octanoato estuvieron disminuidas en obesos
comparado a delgados en 50%, 45% y 60%, respectivamente. Esta diferencia fue
apreciable sólo al comparar los grupos entre sí, sin encontrarse mayor
empeoramiento con grados crecientes de obesidad. Lo anterior, sugiere que
obesos tendrían comprometida tanto la funcionalidad de CAT como de enzimas
intramitocondriales. Al evaluar, la actividad de éstas, se observa que
efectivamente la actividad de CAT estuvo disminuida en obesos comparado a
delgados en alrededor del 66%, asimismo la actividad de enzimas esenciales
del metabolismo intramitocondrial de ácidos grasos, como 3-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa (3OHDH) y citrato sintetasa (CS). Esta última se encuentra
en relación directa con el contenido mitocondrial en músculo, lo cual
permite colegir que obesos tendrían además menor densidad mitocondrial. Al
corregir la oxidación de palmitato por esta variable, se nota que ésta
continuó siendo baja aunque en esta oportunidad no logró
significancia estadística,
a pesar de representar alrededor de un 48% del valor observado en sujetos
normopeso. Todo esto nos lleva a pensar que pasaría con sujetos obesos
sometidos a entrenamiento muscular localizado sin modificar su peso
corporal y muy levemente su composición corporal. Es bastante conocido y
precisamente decenas de estudios demuestran que las primeras modificaciones
o mecanismos de adaptación del musculo sometido a entrenamiento, son la
de un aumento de las enzimas mitocondriales, un aumento significativo de
3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa y de citrato sintetasa.
Un grupo de investigadores
que ha aportado diversos estudios en la comprensión de la capacidad
oxidativa del músculo esquelético de obesos y delgados ha sido el de
Simoneau et al.21. Un completo estudio efectuado en biopsias musculares
obtenidas a partir de un número considerable de mujeres y hombres evaluó
la actividad de diversas enzimas vinculadas al metabolismo de glucosa y ácidos
grasos. Así, para el metabolismo glicolítico se determinó la actividad de
6-fosfofructoquinasa (6-FF) y gliceraldehido fosfato deshidrogenasa (GFDH);
para la capacidad oxidativa intramitocondrial: CS, citocromo-c oxidasa (COX)
y 3OHDH; y para el metabolismo de ácidos grasos: proteína ligante de ácidos
grasos (FABP), lipoproteín lipasa (LPL) y CAT.
En cuanto a la actividad de
enzimas ligadas a la captación e incorporación de ácidos grasos a la célula
ésta fue similar o incluso mayor en obesos. Se encontró que obesos tenían
mayor actividad glicolítica junto con menor actividad de CAT. Mientras que
la capacidad oxidativa intramitocondrial presentó una tendencia no
significativa a estar reducida en obesos. Se observó una asociación
positiva entre actividad de CAT y enzimas oxidativas.
Se encontró que el principal defecto en el grupo de
obesos comparado a delgados fue un mayor compromiso en la actividad de CAT,
lo que debiera traducirse en menor capacidad de entrada de ácidos grasos a
la mitocondria para su oxidación, lo cual favorecería la acreción de
componentes lipídicos en el citosol de la célula muscular.
Es interesante poder tener
en cuenta que en definitiva un músculo con mayor densidad mitocondrial,
mayor cantidad de trigliceridos intramusculares y una mayor actividad enzimática,
es un músculo caracterizado por una mayor capacidad funcional o capacidad
fisica de trabajo, por lo que seria, hipoteticamente razonable hasta la
fecha, que sin biopsia muscular, tan solo midiendo la capacidad física de
trabajo del músculo, se podria comparar o determinar o diferenciar un músculo
de otro en términos de sano o con factor de riesgo. Al respecto una
interesante metodología fue desarrollada por esta autor, Simoneau
junto a Saavedra y Bouchard, publicada en la década recién pasada.21a
Se mencionó al comienzo la
asociación de malonil-CoA con la actividad de CAT. Brevemente, éste es
sintetizado a partir del citrato citosólico, el cual bajo la acción enzimática
(acetil-CoA carboxilasa) se transforma en malonil-CoA. Ante una condición
de exceso de citrato citosólico, como la ocurrida ante ingestas altas de
glucosa, incrementa la concentración de malonil-CoA el cual inhibe la
actividad de CAT, disminuyendo la entrada de ácidos grasos a la
mitocondria, ocasionándo una acumulación de éstos en el citoplasma
celular22. De esta forma, como demostración de que una menor actividad de
CAT puede causar RI, Dobbins et al.23 simuló el efecto de malonil-CoA sobre
la actividad de CAT en ratas. Después de adicionar Etomoxir (bloqueador de
la actividad de CAT) a dietas altas y bajas en grasa por 4 semanas,
evaluó la sensibilidad insulínica, la concentración de TAGim, entre
otros. Se encontró que la dieta hipergrasa más Etomoxir produjo mayor RI
asociado con más alta concentración de TAGim.
Finalmente, ésta es una
atractiva hipótesis para explicar el fenómeno de RI en obesidad, no
obstante, en la actualidad insuficiente evidencia permite confirmarla en
humanos, pues entre otros factores se ha encontrado una notoria
insensibilidad de CAT a la acción inhibitoria de malonil-CoA, en especial
en músculo esquelético y más aún, en ciertos tipos de fibras
musculares24, impidiendo aseverar que la menor actividad de CAT pueda ser
debida a este mecanismo.
ESTUDIOS EN SEGMENTOS CORPORALES
Este tipo de estudios
realiza la evaluación in vivo de la situación metabólica de un segmento
corporal, por lo general, una pierna, permitiendo determinar el flujo de
sustratos a través de los tejidos que la componen, ya sea músculo esquelético,
tejido adiposo u otros. Esto se realiza a través de la medición de las
variables de interés tanto al ingreso (arteria) como salida (vena) de la
pierna por ejemplo, permitiendo calcular la diferencia arterio-venosa de
sustratos en los tejidos comprometidos. Es importante enfatizar que la
información entregada refleja la situación metabólica de la pierna en su
conjunto, incluyendo todos los tipos celulares comprometidos (miocitos,
adipocitos, etc). Por este motivo, no involucrará exclusivamente la situación
del músculo, no obstante, se asume que siendo éste el principal
determinante del metabolismo oxidativo de la pierna, el resultado final de
este balance será determinado fundamentalmente por la célula muscular.
Entre las variables estudiadas se encuentra glucosa, ácidos grasos libres,
CO2, O2, entre otros.
Resulta de gran relevancia
comprender el metabolismo de este segmento corporal en sujetos obesos y/o
resistentes a la insulina, dado que es el músculo esquelético el principal
determinante de la tasa de captación de glucosa sistémica. Así, después
de una dieta mixta entre el 80 al 90% de la glucosa es captada por el músculo
esquelético25.
No podemos dejar de lado
los interesantes y no escasos articulos e investigaciones empleando este
modelo experimental, es decir, el de una pierna comparada con la otra como
control. La pierna entrenada versus la no entrenada se diferencian
significativamente en las variables y componentes recien nombrados. Tambien
la captación de substratos post esfuerzo es mucho mayor en la pierna
entrenada que en la no entrenada y no solo en el nivel de captación sino
también en el tamaño de dichos depósitos. La pierna post esfuerzo, 24
horas después, presenta una cantidad de depósitos energéticos mayor que
la no entrenada. En este mismo modelo experimental, también se ha podido
observar que la diferencia arterio-venosa es mayor en la pierna
entrenada versus la no entrenada y el umbral anaerobico tambien es
significativamente mayor en el de la pierna entrenada versus la no entrenada
en el mismo sujeto. Finalmente es interesante y atractivo poder en este
problema de insulino resistencia, utilizar este modelo y así poder comparar
la sensibilidad del tejido muscular entrenado de una pierna vs la otra de un
mismo sujeto, que estando sometida a iguales condiciones de vida extrínseca
e intrínseca, se diferenciarían solamente por el entrenamiento llevado a
cabo en la pierna experimental.
Al revisar los estudios de
este tipo, uno de los más citados como ejemplo de menor utilización de ácidos
grasos por obesos viscerales en condiciones postabsortivas es el de Colberg
et al26. Ellos evaluaron la asociación existente entre diversas mediciones
de composición y masa grasa corporal, el metabolismo de ácidos grasos en
la pierna junto con la actividad de algunas enzimas oxidativas del músculo
in vitro. Entre los hallazgos más relevantes se destaca la asociación
negativa encontrada entre obesidad visceral y captación de ácidos grasos
libres a través de la pierna durante el ayuno. Se encontró asimismo, una
correlación negativa para las actividades de CAT y CS, lo cual indicaría
una menor capacidad de ingresar ácidos grasos a la mitocondria y también
una menor cantidad de estos organelos, lo cual se expresaría en una menor
capacidad para oxidar los ácidos grasos. A pesar de lo anterior, la oxidación
total de grasas reflejada por calorimetría indirecta no estuvo altamente
correlacionada con la actividad de estas enzimas (r=-0.36), lo que en parte
se explica por la baja proporción que representa el músculo esquelético
en el metabolismo oxidativo total en condiciones de ayuno y reposo. Luego de
esto se sometió a los individuos a una infusión continua de insulina para
provocar un estado de hiperinsulinemia marginal por 3h (28 ± 3.5 mU/L). Se
observó una caída consistente en la concentración plasmática de ácidos
grasos libres junto con la oxidación sistémica de los mismos, empero, en
la pierna no hubo modificaciones de la tasa oxidativa de grasa respecto a la
situación postabsortiva, a pesar que la captación de ácidos grasos libres
por la pierna se redujo en alrededor de un 55%. Sólo cuando la
hiperinsulinemia aumentó a 84 ± 4.7 mU/L se redujo la oxidación de ácidos
grasos a través de la pierna, mientras la captación de los mismos se
mantuvo similar a la obtenida con la hiperinsulinemia marginal. Es
interesante meditar sobre que hubiese pasado si a este sujeto con la misma
medida dietética se le hubiese entrenado ya sea una pierna o bien comparado
con la de otro sujeto sometido a las mismas condiciones dietarias pero con
entrenamiento localizado muscular.(!)
Los autores encontraron una
asociación directa entre actividad de CAT y captación de ácidos grasos
libres en condiciones de ayuno, concluyendo que las mujeres obesas
viscerales, pero sin entrenamiento muscular al tener ambos parámetros
disminuidos, tendrán una menor capacidad de utilizar ácidos grasos, dado
el menor flujo de entrada de éstos a la célula como su posterior ingreso a
la mitocondria.
Sobre este artículo un
aspecto que nos parece conveniente especular, lo que posee una alta relación
con el nexo que deseamos establecer con la regulación de la disposición de
lípidos musculares, es que si hubiese sido medida la concentración de
TAGim en condiciones postabsortivas es posible que obesas viscerales
tuviesen menor concentración de éstos, dada la menor captación de ácidos
grasos libres y la no significativa diferencia que presentan en oxidación
de ácidos grasos a través de la pierna en comparación a sujetos sin
obesidad visceral. Esto basado en que el almacenamiento neto de ácidos
grasos será la diferencia entre la captación y oxidación de los mismos.
Por lo tanto, la menor utilización de ácidos grasos reportada por los
autores pudiera no necesariamente conllevar a mayor acumulación de TAGim.
Recurriendo a lo expresado anteriormente tambien es interesante preguntarse
si es efectivamente la cantidad de TAGim el principal causante de dicha
alteracion o es la NO MOVILIZACION DE ESTOS
Otro
estudio efectuado con un diseño similar al anterior es el de Kelley et
al27. En éste se establecieron comparaciones entre obesos y personas de
peso normal para distintos parámetros del metabolismo de ácidos grasos en
condiciones basales e insulino estimuladas (alrededor de 180 mU/L). Junto a
esto se determinó la actividad de enzimas relacionadas al metabolismo de lípidos
como COX y CAT. La captación de AG se evaluó mediante ácido oleico
marcado.
En
este estudio no hubo diferencias en la extracción fraccional de 3H-oleato
entre obesos y delgados, tanto en condiciones postabsortivas como insulino
estimuladas. Hubo una inesperada similitud en la concentración arterial de
ácidos grasos libres, así como también se observó una similar captación
de ácidos grasos libres en obesos y normopeso, durante ambas condiciones
metabólicas. Tal vez, de haberse encontrado aumentados los niveles de ácidos
grasos libres en plasma (más característico en obesos), este grupo hubiese
tenido una mayor captación absoluta de ácidos grasos en comparación a
normopeso. En cuanto a la tasa de oxidación de lípidos en la pierna, se
encontró que el cuociente respiratorio (CR) en condiciones postabsortivas
en obesos y normopeso fue de 0.90 ± 0.02 y 0.83 ± 0.02, respectivamente.
En condiciones insulino estimuladas la situación fue 0.91 ± 0.02 y 0.99 ±
0.03, para obesos y delgados, respectivamente. En resumen, se encuentra que
obesos al pasar de la situación de ayuno a la insulino estimulada no
tuvieron un cambio significativo en la tasa de oxidación de lípidos,
siendo incapaces de suprimirla (CR 0.90 vs 0.91); por otra parte, delgados
si modificaron la preferencia en el sustrato a oxidar, reprimiendo la
oxidación de lípidos ante la infusión de insulina, dando lugar a una
mayor tasa de oxidación de glucosa (CR 0.83 vs 0.99). Hasta hoy es
lamentable que frente a la gran cantidad de información relacionada con el
ejercicio físico, los efectos del entrenamiento y la metabolizacion de
substratos, estos modelos experimentales descritos anteriormente no
hayan incluido la variable respectiva. Al parecer según estudios previos
pero no definitivos, los sujetos modifican su CR no solo, por los niveles de
hormona o susbtratos suministrados sino que también por el nivel de
capacidad funcional del msuculo y que de manera empírica, podría
especularse que independientemente del peso corporal o mas bien dicho que la
dependencia del peso corporal sobre la utilización de uno u otro tipo de
substrato es menor que la que podría ejercer el estado funcional de músculo
propiamente tal.
Esta
incapacidad de los obesos por modificar su oxidación de sustratos al pasar
de una situación de ayuno a otra estimulada por insulina se ha denominado
Inflexibilidad Metabólica, manteniendo una tasa de oxidación de grasas
constante independiente de la condición metabólica en que se encuentre. En
cuanto a la actividad muscular de CAT y COX, se observó que ambas tuvieron
menor actividad en obesos comparado con delgados. Esto confirma
observaciones previas en que los obesos presentan una combinación de
empeorada capacidad de entrada de ácidos grasos a la mitocondria como también
de oxidación de los mismos.
Tal
situación en concordancia con evidencias, ha llevado a postular que un
menor catabolismo de grasa por el músculo esquelético permitiría que los
ácidos grasos se acumulen en el miocito en forma de TAGim generando el ya
descrito fenómeno de RI. No debemos dejar de lado los estudios en que se
puede observar la distribución en el citosol de los TAGim en que en el músculo
no sometido a entrenamiento están prácticamente invadiendo todo el citosol
sin discriminar organelos ni citoesqueleto de la celua, sin embargo en el
musculo entrenado, que como dijimos anteriormente la cantidad de TAGim es
mayor, estan ordenados y ligados a la membrana externa de la
mitocondria otorgando supuestamente una mayor facilidad para su transporte y
un menor posibilidad de entorpecer las señales intracelulares entre las que
se encuentran las relacionadas con la translocacion de GLUT 4. La anterior
es una hipótesis altamente atractiva que requiere ser examinada en
condiciones más fisiológicas de respuesta insulínica, tal como frente a
una dieta mixta. En la actualidad no se dispone de suficiente evidencia que
permita confirmar que tal inflexibilidad metabólica es inherente a los
obesos en general o a aquellos que presentan obesidad asociada a otras
características particulares o alteraciones como RI.
En
este estudio al combinar variables como captación y oxidación de ácidos
grasos, puede establecerse almacenamiento neto de lípidos en la pierna. Se
observa que en condiciones de ayuno existió un acúmulo mayor de ácidos
grasos en obesos vs delgados, mientras que en condiciones insulino
estimuladas la situación fue inversa. Si se calcula la situación
encontrada en ambas condiciones se obtiene que el balance final es similar
en obesos y delgados. Esto sugiere que existiría una compensación del depósito
neto de lípidos entre la condición postabsortiva e insulino estimulada.
A
partir de lo anterior pudiera ser concluido que obesos y delgados poseen
tasas de oxidación inversas que al cabo de un cierto tiempo resultan tener
un balance neto de lípidos similar. Sin embargo, es conveniente comentar
las condiciones en las cuales fueron ejecutadas estas determinaciones. La
evaluación en ambas condiciones fue realizada por igual lapso de tiempo (40
min), representando en la condición insulino estimulada los últimos 40 min
de un período de infusión mantenida de insulina por 3h. Por lo tanto, ante
una condición más fisiológica en la cual la hiperinsulinemia no se
mantiene por tanto tiempo (por ejemplo ante una dieta mixta, incluso alta en
carbohidratos), puede especularse que la represión en la oxidación de lípidos
en controles no será tan marcada, mientras que en obesos es de esperar que
la oxidación de lípidos se mantenga o al menos no aumente sobre el valor
encontrado en la condición postabsortiva. De esta forma, el almacenamiento
neto de ácidos grasos al final de ambos períodos metabólicos será mayor
en obesos respecto a delgados. Esta condición, indudablemente, también
estaría amplificada si el sujeto fuera sometido a entrenamiento muscular
apropiado
Manteniendo
presente lo anterior, una menor oxidación de grasa postabsortiva en músculo
esquelético pudiera efectivamente considerarse como un factor gravitante en
la mayor acreción de lípidos observada en obesos.
Otro estudio de los mismo
autores, evaluó la capacidad de utilización de ácidos grasos en obesos y
diabéticos tipo II28. Un aspecto altamente interesante fue que la
determinación se realizó en condiciones postabsortivas y durante 6h
posterior a la ingestión de una comida mixta. Además evaluaron en
condiciones basales la actividad de distintas enzimas vinculadas al
metabolismo de lípidos, junto con un análisis histológico del tipo de
fibras musculares (proporción, dimensiones y vascularización). Se encontró
que la captación y oxidación de ácidos grasos a través de la pierna
estuvo disminuida en diabéticos comparado a obesos bajo condiciones
postabsortivas. Por otra parte, el promedio de captación y oxidación de lípidos
de 6h a través de la pierna mostró que los diabéticos fueron incapaces de
suprimir la captación de ácidos grasos, encontrándose tasas de captación
no diferentes entre la condición basal y postprandial, lo cual permitió
que diabéticos tuvieran una mayor captación de ácidos grasos en la
condición post ingesta. Por su parte, la oxidación de grasa de la pierna
también fue menor a la observada en obesos, y un hallazgo interesante es
que fue similar a la determinada en condiciones postabsortivas (6% menor),
mostrando la dificultad por suprimir la oxidación de grasa en condiciones
insulino estimuladas en este grupo de diabéticos. Por su parte, los obesos
tuvieron una oxidación de grasa postprandial que representó en promedio un
75% de la observada en condiciones postabsortivas. Respecto a las
actividades enzimáticas evaluadas (COX, 3OHDH, 6FF, entre otras) no se
observaron diferencias significativas entre grupos, no obstante, debe
mencionarse que no se midió la actividad de CAT. Sobre el análisis histológico
no se detectaron diferencias significativas en el tipo de fibras musculares
entre los grupos. En este trabajo una vez mas aparece el concepto de
inflexibilidad metabólica esbozado anteriormente, manteniendo los diabéticos
CR prácticamente invariables desde la condición basal al estado
postprandial. Desafortunadamente, los autores no incluyeron un grupo control
ni tampoco establecieron la respuesta insulínica de los obesos, por lo
tanto el efecto de una posible RI en ellos no puede ser diferenciada ni
descartada. No estaría demás preguntarse si estos diabéticos fueran
sometidos a entrenamiento de su musculatura a umbrales en que tanto lípidos
como glucógeno fueran consumidos de manera importante por dicho tejido,
durante algunas semanas de entrenamiento, habrian presentado diferencias con
los obesos no entrenados en los parameros descritos en este experimento.
Sin
embargo, una relación interesante entre alteración del metabolismo
oxidativo y la respuesta insulínica, se puede inferir al comparar los dos
estudios realizados por este grupo de investigadores (el primero compara
controles y obesos, el segundo compara obesos y diabéticos).
Desafortunadamente, sólo es factible practicar esta condicion en
condiciones postabsortivas, ya que la condición insulino estimulada se
consiguió en el primero mediante una infusión de insulina mientras que en
el otro mediante una dieta mixta. No obstante, desde el punto de vista de lo
que se ha planteado hipotéticamente, tal vez sea suficiente la comparación
bajo estas condiciones. Se encuentra que los obesos del 2º estudio
responden con una tasa de oxidación de lípidos similar a la encontrada en
controles del 1er estudio (42.9 ± 4.8 vs 47.4 ± 5.1 mg/min/dL pierna,
respectivamente). Los obesos del 1er estudio, en cambio, tuvieron una
oxidación similar a los diabéticos del 2º estudio (28.5 ± 4.2 vs 24.3 ±
3.9 mg/min/dL pierna, respectivamente). De haberse cruzado los grupos de
estudio en ambos trabajos, ciertamente las conclusiones hubieran sido
diferentes. Lo anterior sugiere la necesidad de diferenciar a los obesos según
su condición de resistencia insulínica.
ESTUDIOS METABÓLICOS DE CUERPO
ENTERO
En esta parte se revisarán
estudios realizados en condiciones de reposo y otros en que se ha
incorporado ejercicio físico. Los primeros representan tal vez la información
que menos se pueda vincular con la evidencia presentada anteriormente, dado
que los resultados obtenidos a nivel sistémico son determinados en
alrededor de un 30% por el metabolismo muscular29,30. En cambio, cuando se
evalúa bajo una condición de ejercicio físico el componente muscular toma
marcada relevancia.
Uno de los estudios afines
a este proyecto por la comparación de obesos con variado compromiso metabólico
fue realizado por Felber et al31, quienes evaluaron el metabolismo de
glucosa y ácidos grasos en condiciones postabsortivas, durante un test de
tolerancia oral a la glucosa con una dosis de 100g de glucosa y durante un
clamp euglicémico-hiperinsulinémico (40mU insulina/min/m2). Se evaluó un
grupo control y tres grupos de obesos (todos incluyendo hombres y mujeres);
tolerantes a la glucosa, intolerantes a la glucosa y diabéticos tipo 2 en
condiciones de reposo. En general la oxidación de grasa fue mayor en obesos
comparado con controles en cualquiera sea la condición observada,
existiendo una tasa de oxidación mayor en función del grado de compromiso
metabólico (obesos DMNID > Obesos IG > Obesos no IG > Controles).
Este resultado ciertamente es contrapuesto a lo mencionado anteriormente
para el nivel celular y de segmentos corporales; lo cual pudiera obedecer a
lo descrito en el párrafo anterior. Un hallazgo que fue claro en este
estudio es la incapacidad de los obesos por suprimir la oxidación de grasa
ante una condición estimulada por insulina comparado con delgados, lo cual
ya ha sido enmarcado previamente en la así llamada inflexibilidad metabólica.
No es facil poder entregar
datos concluyentes en relación a causa y efecto cuando los sujetos
experimentales son sometidos a esfuerzos en que grandes masas musculares
estan en juego ya que la proporción o el grado o intensidad de compromiso
con que participa uno u otro músculo va a provocar efectos agudos y crónicos
diversos en cada sujeto. Esto es peor aun cuando los analisis requieren de
un estudio por tipo d fibras musculares por separado.
Como ya fue mencionado
anteriormente, el metabolismo muscular cobra mayor importancia durante el
ejercicio físico donde la participación del músculo esquelético en el
metabolismo oxidativo llega a ser del 90% ó más en ejercicios de alta
intensidad32. Para fines de comparación, la presente revisión se ha
restringido sólo a aquellos estudios que evalúan los efectos agudos del
ejercicio en el metabolismo de substratos en obesos y delgados sedentarios,
excluyendo aquellos precedidos por un período de entrenamiento. Esto pues
deseamos evaluar de manera aguda la situación del metabolismo oxidativo, lo
más cercano a las condiciones existentes en el músculo esquelético de
individuos sedentarios, por ser el grupo mayoritario y de más riesgo.
En este sentido, Ezell et
al33 sometió a mujeres de diferente condición nutricional: normopeso,
obesas y post obesas, a ejercicio en bicicleta ergómetra por 60 min a una
intensidad equivalente al 60-65% del VO2
máx individual. Esto fue
practicado después de 2h de haber ingerido un desayuno estándar. Los
resultados obtenidos fueron comparados con el metabolismo de sustratos en
una condición de reposo. La medición del gasto energético y oxidación de
sustratos fue realizado por calorimetría indirecta de corta duración. Los
resultados obtenidos muestran que los tres grupos tuvieron un incremento
similar del gasto energético, lo que es esperable en ejercicios con
bicicleta ergómetra con comparable carga de trabajo entre grupos, debido a
que éste se hace independiente de la masa corporal del sujeto, permitiendo
una adecuada comparación al momento de evaluar la oxidación de ácidos
grasos y glucosa. Sobre esta variable, se encontró que la oxidación de
sustratos en los 3 grupos fue en términos absolutos similar, como también
después de ajustar por peso y masa libre de grasa. Los niveles plasmáticos
de ácidos grasos libres, glicerol y catecolaminas incrementaron de manera
similar con el ejercicio independiente de la condición nutricional.
Horowitz et al34 comparó
la respuesta de mujeres obesas abdominales y controles a un ejercicio en
bicicleta ergómetra al 53-54% del VO2 máx por 90 min en condiciones de
ayuno nocturno. Se encontró que la oxidación total de grasa evaluada en
intervalos durante el ejercicio fue 25% mayor en obesas comparado con
controles una vez ajustado por masa libre de grasa. Se midió también los
niveles de insulina, catecolaminas y la tasa de captación de ácidos grasos
mediante palmitato marcado y de lipólisis a través de glicerol marcado.
Sobre estas últimas variables no hubo diferencias en la respuesta de obesos
durante el ejercicio en relación a los cambios observados en controles.
Otro estudio realizado por
Perez-Martin et al35 determinó el metabolismo oxidativo en 32 obesos en
comparación con 26 controles. El test consistió en 4 sesiones de 6 min de
ejercicio submáximo de intensidad creciente. Se encontró, a diferencia de
los dos estudios anteriores, que los obesos tuvieron una oxidación de
grasas significativamente menor respecto a controles. Los obesos además,
comenzaron a oxidar una mayor proporción de glucosa a una menor intensidad
de carga de trabajo (33.3 ± 2.0% vs 50.1 ± 3.4 VO2 máx en obesos y
controles, respectivamente).
Un estudio muy similar al
anterior fue realizado en hombres obesos. En este se determinó el efecto de
la intensidad del ejercicio sobre la proporción de sustratos oxidados en
condiciones de ayuno nocturno36. Para ello se evaluó la respuesta al
ejercicio de intensidad creciente en un “treadmill” con cargas
equivalentes al 40, 47 y 58% de la VO2 máx durante 5 a 6 min. A diferencia
del estudio anterior, se encontró que los individuos no modificaron la
oxidación de lípidos con el incremento en la carga (0.50, 0.43 y 0.40
g/min, respectivamente). Donde si se observaron cambios significativos fue
en la oxidación de glucosa, la que incrementó significativamente con la
intensidad del ejercicio (0.93, 2.65 y 4.64 g/min, respectivamente). Al
respecto, cabe destacar que hay estudios donde las mujeres durante el
ejercicio tienden a oxidar mayor cantidad de grasas que los hombres, por lo
cual es necesario diferenciar esta variable37.
En nuestra interpretación
estos dos últimos estudios señalan la incapacidad de los obesos por
aumentar la oxidación de grasa a medida que aumenta la demanda metabólica
por lípidos, tal como ocurre en controles.
Es importante recordar a
esta altura del articulo que los sujetos sometidos a este protocolo , es
decir en cinta rodante, estaban soportando su propio peso corporal y que si
bien para todos la carga de trabajo podría haber sido lo misma, ya que se
ajustan a la intensidad de la máxima capacidad, esto no ocurre en cargas
progresivas ya que al factor peso se le agrega el factor de eficiencia mecánica.
Por otro lado sujetos
de peso similar, mucho mas
si son de peso diferentes, pueden ante una misma carga relativa de trabajo,
es decir al 30 % de su maxima capacidad aerobica, unos, frente a esta misma
carga pueden estar empleando mecanismos anaerobicos de producción de energía
muy importantes, lo que trae por consecuencia una producción de
metabolitos, de regulación hidrosalina y una termogenesis totalmente
diferente lo que entre otras cosas condiciona una utilización
diferente de susbtratos.
Claramente, la información
de cuerpo entero permite ser menos categórico que los revisados en las
secciones precedentes. Es aquí donde deseamos considerar y describir el rol
que pudieran cumplir las reservas de glicógeno muscular sobre la oxidación
de grasas. Sobre este punto, Flatt38 en la década pasada planteó que los
depósitos de glicógeno muscular serían los responsables de la regulación
del balance oxidativo entre CHO y grasa.
Es así, que sujetos con RI
al tener una menor captación de glucosa se condiciona una disminución del
glicógeno muscular39,40. En este sentido, con el fin de recuperar los depósitos
de glicógeno muscular, una mayor proporción de la glucosa se destinaría
para este fin, obteniéndose la energía a expensas de un incremento en la
oxidación de ácidos grasos. Un hallazgo que permite apoyar esta hipótesis
es la aportada por el excelente estudio de Schrauwen et al41. Ellos lograron
aumentar la oxidación de grasas tanto en obesos como delgados luego de
disminuir a través de ejercicio físico intenso las reservas de glicógeno
muscular, demostrando que tanto obesos como delgados fueron capaces de
ajustar su oxidación de grasa con el fin de repletar este almacén. Por
otra parte, estudios de segmentos corporales como los presentados en la
sección respectiva, muestran que sujetos diabéticos en los cuales se dan
todas las alteraciones en el metabolismo del glicógeno muscular, presentan
en oposición a lo planteado por Flatt38, una menor tasa de oxidación de ácidos
grasos comparado a sujetos en los cuales las reservas de glicógeno debieran
ser mayores. De acuerdo a lo expuesto, es difícil realizar una explicación
unitaria.
De todas formas, este
aspecto nos reafirma la necesidad de controlar la ingesta de carbohidratos
en los días previos al estudio así como evitar el ejercicio intenso, con
el fin de evitar una depleción de glicógeno muscular que conlleve a
interpretaciones erróneas.
Conclusión
De la presente revisión de
literatura, se puede esbozar que los estudios a nivel celular o de segmentos
corporales tienden a demostrar que existe una disminución en la capacidad
oxidativa de ácidos grasos en obesos, la cual estaría mediada tanto por
una menor entrada de ácidos grasos a la mitocondria como por una
incapacidad en su posterior metabolización intramitocondrial. En cuanto a
los estudios de cuerpo entero francamente la situación es mucho más
confusa, siendo difícil obtener una conclusión general, en la cual hay
algunos que ratifican lo anterior, mientras que otros son incapaces de
distinguir diferencias o incluso se muestran en un sentido opuesto. Esto
puede estar influido por los distintos diseños metodológicos empleados.
Por ejemplo, en los estudios anteriormente citados la cantidad de grasa
oxidada es expresada como cantidad absoluta o en otros ajustada por masa y
composición corporal lo cual dificulta la comparación entre estudios.
También la condición alimentaria fue variada, en algunos la oxidación de
sustratos fue medida en ayuno o luego de algunas horas post ingesta. Tampoco
es posible asegurar, el control de variables importantes como dieta y
ejercicio intenso en los días previos, lo que puede modificar la
concentración de glicógeno muscular. Finalmente, un hecho común a todos
los estudios revisados es la insuficiente caracterización metabólica de
los sujetos.
Basados en la evidencia
anterior, en conjunto con la presentada en la sección VII (Trabajo
Adelantado por los Autores del Proyecto) se plantea comparar la tasa de
oxidación de lípidos en condiciones de reposo en 3 grupos de sujetos:
1)controles normopeso no resistentes a insulina, 2)obesos no resistentes a
insulina y 3)obesos resistentes a insulina. La principal ventaja de esta
primera parte del proyecto, es que nos permitirá distinguir en un período
más largo de tiempo (18h) si, efectivamente existen bajo condiciones de
reposo diferencias en el perfil oxidativo de grasas, las que pudieran
depender del estado nutricional, la calificación de RI de los individuos y
de una insuficiente representación del balance oxidativo en estudios de
corta duración. La segunda parte, plantea evaluar en los mismos grupos en
igual unidad de tiempo la tasa de oxidación de grasa, esta vez ante una
condición de ejercicios físicos realizados durante la estadía en la cámara
calorimétrica. De esta forma, podremos acercarnos a observar si una vez que
el músculo esquelético se hace predominante en la economía sistémica, es
posible evidenciar un comportamiento diferente entre grupos.
Cabe destacar que durante
el desarrollo de este proyecto, se consideró realizar una biopsia muscular,
no obstante, dado el mayor acúmulo de grasa en obesos, la muestra por punción
pudiera no ser adecuada, siendo necesario ejecutar una incisión bajo
condiciones quirúrgicas, lo que permite asegurarse se obtener una porción
suficiente de músculo esquelético. Dado el riesgo de infección y posibles
secuelas estéticas se optó por no incluirlo.
Repercusión de los resultados
Los resultados de este
estudio permitirán aclarar la relación entre obesidad, RI y oxidación de
grasas. Al momento, como se ha discutido previamente, ésta información es
necesaria para la comprensión de la relación entre obesidad y RI,
permitiendo establecer una hipotética secuencia desde que el sujeto
comienza a ganar peso hasta que se hace resistente a la insulina.
Cualquiera sea la
diferencia encontrada entre la oxidación de grasas de obesos (como grupo o
diferenciados por RI) y controles normopeso, estimulará la investigación
de las causas que condicionan una menor tasa de oxidación de lípidos.
El abordaje dietético de
la obesidad requiere conocer los efectos que los alimentos producen en el
metabolismo de los sustratos energéticos durante las distintas actividades
diarias y en el reposo. Identificar las condiciones que mayormente promueven
la movilización o el depósito de grasas requiere efectuar determinaciones
que representen todo el efecto de una comida. Dado que este efecto llega a
tardar >5 horas, el uso de calorimetría de larga duración constituye
entonces una herramienta valiosa para determinar los efectos aislados de la
dieta o combinados con ejercicio.
RESPUESTAS AGUDAS CELULARES
Y MOLECULARES AL EJERCICIO FISICO: SEÑALES
Y RESPUESTA DE INSULINA EN
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